La Apoptosis: fundamentos bioquímicos [1]

Este artículo forma parte de un seminario impartido por Ángel Armesto García, Manuel D. Bermudo Galván, Ana Cosano García y un servidor para la asignatura de Bioquímica de la Facultad de Biología de la US durante el curso 09/10

Definición: Proceso fisiológico natural que consiste en la muerte celular programada de una célula o conjunto de ellas.

Antecedentes históricos

Fue descrita por primera vez a finales de la década de 1960 por John Kerr. La muerte celular empezó a considerarse un proceso fisiológico importante dentro del proceso de desarrollo de los organismos poco después del descubrimiento realizado sobre la mitad del siglo XIX de que los organismos estaban compuestos por células. Las primeras observaciones de muerte celular fisiológica fueron realizadas por Vogt en la metamorfosis de anfibios en 1842 y posteriormente en otros tejidos en desarrollo, tanto en invertebrados como en vertebrados.

El concepto de “muerte celular programada” fue acuñado por Lockshin y Williams en 1964, y describía la muerte de las células que ocurría en lugares y momentos determinados como eventos programados dentro del plan de desarrollo del organismo. Años después en 1972, Kerr, Wyllie y Currie, a partir de una recopilación de evidencias morfológicas,  establecieron la diferencia entre dos tipos de muerte celular:

  • La patológica; ocurre, por ejemplo, en el centro de una lesión aguda como un trauma o isquemia, y está caracterizado por la ruptura celular y se denomina necrosis celular.
  • La fisiológica; ocurre durante el desarrollo o la homeostasis del organismo, que mantiene la integridad de la célula, y es la que Kerr y sus colaboradores llamaron apoptosis.

Según el grupo de Kerr, la muerte por apoptosis respondía a un programa de muerte intracelular que podía ser activado o inhibido por una variedad de estímulos, tanto fisiológicos como patológicos.

En 1982 tuvo lugar un descubrimiento que abrió las puertas al estudio profundo de las bases moleculares y genéticas del proceso de apoptosis. Horvitz publicó los estudios genéticos realizados sobre el nematodo Caenorhabditis elegans. Gracias a la homología existente entre sus genes y los de organismos superiores, este organismo ha pasado a ser un referente en el estudio de la apoptosis, así como de los mecanismos que lo controlan.

El concepto de “muerte celular programada” fue acuñado por Lockshin y Williams en 1964, y describia la muerte de las células que ocurría en lugares y momentos determinados como eventos programados dentro del plan de desarrollo del organismo.

Años después en 1972, Kerr, Wyllie y Currie a partir de una recopilación de evidencias morfológicas establecieron la diferencia entre dos tipos de muerte celular. La patológica, que ocurre, por ejemplo, en el centro de una lesión aguda como un trauma o isquemia y está caracterizado por la ruptura celular y se denomina necrosis celular; y la fisiológica, que ocurre durante el desarrollo o la homeostasis del organismo, que mantiene la integridad de la célula y a la que Kerr y sus colaboradores llamaron “apoptosis”. Según este grupo, la muerte por apoptosis respondía a un programa de muerte intracelularque podía ser activado o inhibido por una variedad de estímulos, tanto fisiológicos como patológicos.

En 1982 tuvo lugar un descubrimiento que abrió las puertas al estudio profundo de las bases moleculares y genéticas del proceso de apoptosis. Horvitz publicó los estudios genéticos realizados sobre el nematodo Caenorhabditis elegans en los que este organismo, gracias a la homología existente entre estos genes en C. elegans y organismos superiores, la apoptosis en este nematodo ha sido tomada como referente del proceso en todos los sistemas y esto ha podido identificar una parte importante de la red de mecanismos que lo controlan.

Localización en el Cliclo Celular

Antes de entrar en materia acerca de la apoptosis debemos comentar los procesos que ocurren dentro del ciclo celular, su sistema de control y situarla dentro de él.

El ciclo celular y su sistema de control se basan en una secuencia ordenada y precisa de reacciones bioquímicas que deben asegurar a cada célula hija las moléculas que necesiten para vivir. Podemos separar el ciclo celular en cuatro etapas diferentes:

  • Fase G1: Síntesis de ARN y proteínas y crecimiento celular
  • Fase S: Duplica el ADN
  • Fase G2: continúa el crecimiento celular y se sintetizan proteínas necesarias para la mitosis
  • Fase M: Los cromosomas se segregan y ocurre la división celular

En la mayoría de las células existen varios puntos de control en los que el ciclo puede detenerse si no se han realizado con éxito ciertos acontecimientos pero no es sólo esa la importancia que tienen; además se trata de puntos en los que el sistema de control puede ser regulado por señales procedentes de otras células, inhibiendo o activando la proliferación celular; uno de estos puntos lo encontramos al final de G1 y al superarlo las células quedan determinadas para replicar el ADN. En este caso la detención del punto de control está mediada por la acción de la proteína p53, que es clave en
la apoptosis y de la que hablaremos más tarde. Es en este momento en el que se puede producir la apoptosis.

El papel de la mitocondria en la apoptosis

En este proceso toma un papel protagonista la mitocondria, y comienza con la pérdida de los contactos intercelulares por parte de una célula aparentemente sana, seguida por la reducción y condensación de la cromatina en la periferia del núcleo, el colapso del citoesqueleto, la disolución de su membrana nuclear, la fragmentación de su ADN y la formación violenta de ampollas en su membrana plasmática. En última instancia, la célula se desintegra en numerosos cuerpos apoptóticos encerrados en membranas lipídicas que serán fagocitados por células vecinas, así como por macrófagos, por lo que el contenido celular no será vertido a la matriz, evitando con esto una respuesta inflamatoria, y he aquí la mayor diferencia con la necrosis, cuyo proceso produce que sus orgánulos se hinchen y liberen enzimas líticas que digieren el contenido celular hasta que la propia célula se lisa, esparciendo su contenido por la región que la rodea. Parte
del contenido liberado son citosinas que a menudo inducen una respuesta inflamatoria que puede dañar a las células vecinas; todo ello como respuesta a un proceso traumático debido a la falta de oxígeno, altas temperaturas y lesiones mecánicas, por citar algunos ejemplos.

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